Ny teori om uppkomst av artros kommer med framgångsrik terapi hos möss

Calling All Cars: The Broken Motel / Death in the Moonlight / The Peroxide Blond (Juni 2019).

Anonim

Forskare på Johns Hopkins har visat sin syn på osteoarthritis (OA) inuti. Bokstavligen. I stället för att se den smärtsamma degenerativa sjukdomen som ett problem främst av brosket som puter lederna, har de nu bevis på att benet under brosket också är en nyckelaktör och förvärrar skadan. I ett försök av koncept experiment fann de att blockering av verkan av ett kritiskt benregleringsprotein hos möss upphör med progressionen av sjukdomen.

Den rådande teorin om utvecklingen av OA fokuserar på ledbrusk, vilket tyder på att instabilt mekaniskt tryck på lederna leder till mer och mer skada på brosk och smärta till patienten, tills det enda behandlingsalternativet kvar är total knä eller höftbyte. Den nya teorin, rapporterad 19 maj i naturmedicin, föreslår att den första skada på brosket får benet under det att uppträda felaktigt genom att bygga överskott av ben. Extrabenet sträcker sig över brosket och hastigheten minskar.

"Om det finns något fel på benet på din stol och du försöker fixa det genom att byta ut kudden, har du inte löst problemet, säger Xu Cao, Ph.D., chef för Center for Musculoskeletal Research i Institutionen för Ortopedisk Kirurgi vid Johns Hopkins University School of Medicine. "Vi tror att problemet i OA inte bara är brusk" kudde "utan benet nedan, " tillägger han.

Joder bildas vid korsningen av två ben. För att förhindra slipning och slitage av benens ändar är de täckta med ett tunt skikt av brosk, vilket inte bara ger en jämn yta för gemensam rotation utan absorberar också en del av den vikt och den mekaniska belastningen som placeras på leden. Degenerationen av detta skyddande skikt orsakar extrem smärta som leder till begränsad rörlighet.

Cao säger att degeneration oftast initieras av instabilitet i knäets bärande leder och höft som orsakas av skada eller påfrestning, så idrottare, överviktiga människor och personer vars muskler försvagas av åldrande har högst risk att utveckla OA. Förekomsten av sjukdomen ökar snabbt; det påverkar för närvarande 27 miljoner amerikaner och kan fördubblas före 2030. Den enda behandlingen som finns är smärtlindring eller kirurgisk ersättning av artritisk ledning med en protes.

Cao säger att bristen på effektiva droger eller en fullständig förståelse för den underliggande processen som får OA att utvecklas ledde hans grupp att söka efter en annan bakomliggande orsak. "Vi började tänka på brosk och benet under det, kallat subchondralben, som fungerar som en enhet", säger Cao. "Det hjälpte oss att se hur sättbenet svarade på förändringar i brosket och förvärra problemet."

Med hjälp av möss med ACL (främre korsband) tårar, som är kända för att leda till knäens knä, fann forskarna att, så snart som en vecka efter skadan, hade fickor av subchondral ben tuggats bort av celler som hette osteoklaster. Denna process aktiverade höga nivåer i benet i ett protein som kallades TGF-beta1, vilket i sin tur rekryterade stamceller till platsen så att de kunde skapa nytt ben för att fylla hålen. Cao kallar dessa fickor av ny benbildning "osteoidöarna".

Men benbyggnaden och benförstörelseprocesserna samordnades inte i mössen, och benbyggnaden rådde, vilket ledde till ytterligare belastning på brosklockan. Det är den här utomordentliga benbildningen som Cao och hans kollegor tror att vara i hjärtat av OA, vilket bekräftades i en datorsimulering av det mänskliga knäet.

Med den nya hypotesen i handen, komplett med en proteinmistanska, försökte laget flera metoder för att blockera aktiviteten hos TGF-beta1. När ett TGF-beta1-hämmarmedicin gavs intravenöst, förbättrades det underkondrala benet avsevärt, men brusklocket försämrades ytterligare. När en annan inhibitor av TGF-beta1, en antikropp mot den injicerades direkt i subchondralbenet, sågs de positiva effekterna i benet utan de negativa effekterna på brosket. Samma resultat upplevdes också när TGF-beta1 var genetiskt störd i enbart cellförstadiecellerna.

"Våra resultat är potentiellt riktigt bra för patienter med OA", säger Cao. "Vi arbetar redan med att utveckla en klinisk prövning för att testa effekten av lokalt applicerade TGF-beta1-antikroppar hos humana patienter i tidiga stadier av OA." Om de lyckades, kunde deras icke-kirurgiska behandling göra OA - och smärtan och försvagningen orsakar stopp i spåren, säger han.