Ny studie säger molekylär "switch" kan spela roll i tumörsuppression

Det livsfarliga sockret (Juni 2019).

Anonim

Nyutgiven forskning av Indiana University strukturella biolog Joel Ybe och kollegor identifierar en "topologi switch" i protein clathrin, vars funktion kan kasta ljus på molekylära processer som är involverade i tumörsuppression.

Papperet, tillgängligt i och presenterat på framsidan av Jan. 16, 2013, utgåva av FEBS Letters, en tidskrift för Federation of European Biochemical Societies, skulle kunna bredda forskarnas förståelse av vikten av clathrin och potentiellt leda till nya strategier för att kontrollera cancer.

"Det här är en helt oväntad men underbar upptäckt", sa Ybe. "Det har spännande konsekvenser för att förstå den roll som clathrin kan spela i tillväxt eller undertryckande av tumörer."

Ybe är senior forskare vid Institutionen för molekylär och cellulär biokemi vid IU-högskolan för konst och vetenskap. Medförfattare av papperet är postdoktorare Sarah Fontaine och Xiaoyan Lin; IU-kemist Todd Stone; Sanjay Mishra, tidigare vid IU och nu vid Vanderbilt University; och Jay Nix av Lawrence Berkeley National Laboratory.

Typiskt finns det i en trebensform som kallas en trimer, klathrin förstås bäst för sin roll i endocytos, processen där celler absorberar proteiner och andra molekyler. Men ny forskning har föreslagit att clathrin i en-benad form eller monomer kan ha en roll i att undertrycka tumörer. Ybe och hans team visar hur en "switch" i clathrin kan vändas för att producera icke-trimeriska clathrinmolekyler.

"Clathrin är känt att fungera som en trimer i receptormedierad endocytos, men existensen av den monomera formen och dess roll vid tumörundertryck är mindre väl accepterad", säger Alexandra Ainsztein, som övervakar membranhandelbidrag vid National Institute of General Medicinska vetenskaper vid National Institute of Health. "Genom att ge bevis för en modell där ett molekylskifte de-trimeriserar clathrin och förändrar cellfördelningen, kommer detta arbete att stimulera ytterligare forskning i oförutsedda roller för denna viktiga molekyl i friska och sjuka celler."

Vid endocytos bindar trimeriska klathrinmolekyler samman för att bilda molekylära förpackningar som tillåter andra ämnen att komma in i celler. För flera år sedan publicerade forskare i Japan bevis på att clathrin också kan fungera som en aktivator av proteinet p53, en känd tumörsuppressor.

För aktiveringen ska ske, måste clathrin och p53 båda vara närvarande i cellens kärna. Fångsten är att klathrinmolekyler inte kan tränga in i kärnan i sin vanliga trebensform. För att komma in måste den trebenta klathrinmolekylen ändras eller "de-trimeriseras".

Med hjälp av röntgenkristallografi upptäckte Ybe och hans team en "topologiska omkopplare" i clathrinmolekylen. De visade att de kunde bryta omkopplaren genom att mutera en nyckel aminosyra som är en del av omkopplaren. Resultatet: Clathrin var "detrimeriserat"; trebensmolekyler bröts upp i enfena.

Experimentera med både cancer- och icke-cancerceller fann forskarna det trebenta klathrinet endast i cytoplasma av cellerna, inte kärnan. Men med "brytaren" brutna bildade klathrin monomerer och var också närvarande i kärnan, där den potentiellt kunde aktivera tumörundertryckande.

Ybe sa att resultaten pekar på behovet av ytterligare forskning för att bättre förstå strukturen och funktionen av clathrin och den roll den spelar i cellulära processer, inklusive de som är involverade i cancer. Med clathrin "switch" identifierad kan forskare försöka bättre förstå hur det kan aktiveras, med målet att utveckla nya terapier för att undertrycka tillväxten av tumörer. Ybe har ett patent som väntar på tanken att använda den muterade formen av clathrin för att stimulera mänskliga cellers naturliga anti-canceraktiviteter.