Genetiska mysteriet av Behcets sjukdom utvecklas längs den gamla Silk Road

Afsnit 18 - Et genetisk mysterium (Juni 2019).

Anonim

Forskare har identifierat fyra nya regioner om det mänskliga genomet som är associerat med Behcets sjukdom, ett smärtfritt och potentiellt farligt tillstånd som främst finns hos personer med förfäder längs Silk Road. Under nästan 2000 år använde handlare detta 4000 mils nätverk som förbinder Fjärran Östern med Europa för att utbyta varor, kultur och, när det gäller Silk Road-sjukdomen, gener. National Institutes of Health-forskare och deras turkiska och japanska samarbetspartners publicerade sina fynd i den 6 januari 2013, framåt på nätet av Nature Genetics .

Namngiven för den turkiska läkaren som beskrev den 1937 utlöses Behcets (uttalad BET'-chets) sjukdom av komplexa genetiska och miljömässiga faktorer och orsakar inflammation av blodkärl i olika delar av kroppen. Vanliga symtom inkluderar smärtsam mun och könsårssår och ögoninflammation som kan leda till blindhet. I vissa fall kan det vara livshotande, vilket påverkar blodkärl i hjärnan, lungorna och andra vitala organ. Cirka 1 av 250 personer i Turkiet har Behcets sjukdom; Andra med sjukdomen finns i stor utsträckning i regioner längs Silk Road.

Genetiska faktorer antas spela en roll i mottaglighet för Behcets sjukdom, med genen hos humant leukocytantigen (HLA) B-51-genen, som står för cirka 20 procent av den genetiska risken för sjukdomen. Forskare har varit medvetna om HLA B-51-föreningen i cirka 40 år. För två år sedan identifierade forskargruppen genföreningar vid två andra specifika kromosomställen, eller loci.

"Den aktuella studien representerar ett viktigt framsteg eftersom det dramatiskt breddar spektret av genetiska loci associerade med Behcet's sjukdom", säger Dan Kastner, MD, Ph.D., vetenskaplig chef för Intramural Research Programmet vid National Human Genome Research Institute och senior författare till studien. "Dessa nyupptäckta genetiska föreningar ger en koppling mellan Behcets sjukdom och andra vanligare sjukdomar och föreslår därmed nya terapier för Behcets sjukdom. Dessutom ger två av de nyupptäckta generna en spännande länk mellan gener och mikrober i vår miljö."

Forskare genomförde en genomgripande föreningsstudie (GWAS) som inkluderade 1.209 turkiska personer drabbade av Behcets sjukdom och 1 278 opåverkat turkiskt folk - alla invånare i landet. De tittade på många punkter på det humana genomet som kallas single-nucleotide polymorphisms (SNPs), där varje SNP representerar en skillnad i ett enda DNA-byggblock, kallat en nukleotid. Forskare jämförde sedan SNP-skillnader mellan människor med och utan sjukdom.

Från nästan 800 000 SNP upptäckte och kartlade forskare ett litet antal som finns hos dem som har Behcets sjukdom i en signifikant högre takt än hos dem utan sjukdomen, vilket tyder på att varianten eller någon annan i närheten bidrar till sjukdomen.

"Var och en av de genetiska faktorerna kan bidra lite till den totala risken för sjukdom", säger Elaine F. Remmers, doktorand, personalforskare i NHGRIs inflammatoriska sjukdomsavdelning och studerar medförfattare. "Vi identifierar dem också i vägar som är viktiga vid inflammatorisk sjukdomsutveckling."

Hon noterade att inte alla de 800 000 genvarianter som analyserades direkt genotyperades. Genotyping innebär att man undersöker en persons DNA på en plats där en variation är vanligt känd att inträffa. Istället använde teamet strategin att imputera eller övertyga att det fanns genotyper värda att undersöka nära kända varianter.

"Det fungerade mycket bra för oss", sa Dr. Remmers. "Vi fann att våra förutsagda genotyper var ganska bra och att de föreningar vi hittade var ganska lika i både de förutsagda och experimentellt bekräftade genotyperna."

Var och en av de fyra nyidentifierade genregionerna är redan kända för att spela en roll i immunreglering. De genetiska föreningarna har hjälpt till att klassificera Behcets sjukdom med vanligare inflammatoriska tillstånd som psoriasis, inflammatorisk tarmsjukdom och en form av ryggradssrit som kallas ankyloserande spondylit.

Bland de nyligen identifierade regionerna fann forskare:

  • En viktig förening mellan Behcets sjukdom och en gen som heter ERAP1. ERAP1 koder för en molekyl som behandlar mikrobiella proteiner i vita blodkroppar. Varianter av detta protein kan leda till mer eller mindre effektiv behandling av mikrobiella proteiner innan de laddas på HLA-molekyler för presentation till immunsystemet. Varianterna av ERAP1 som identifieras i denna studie ökar risken för Behcets sjukdom, men endast hos de individer med en specifik HLA-typ, HLA-B51, som tidigare har associerats med Behcets sjukdom. Dr. Kastner spekulerar på att ERAP1-varianten associerad med Behcets sjukdom behandlar mikrobiella proteiner på ett sådant sätt att de kan laddas på HLA-B51-molekylen för att utlösa ett abnormt immunsvar. Den samma varianten av ERAP1 som är associerad med Behcets sjukdom är skyddande för ankyloserande spondylit och psoriasis, men endast hos personer med HLA-typer som är associerade med dessa sjukdomar.
  • En signifikant association av Behcets sjukdom med varianter nära CCR1-genen. Proteiner kodade av denna gen hjälper mig att infektera blodkroppar som migrerar till webbplatser med invaderande mikroorganismer. När denna funktion är defekt kan mikroorganismerna utlösa ett beständigt inflammatoriskt svar.
  • En association av sjukdomen med varianter i KLRC4-genen. Funktionen hos receptorproteinet kodad av denna gen är inte väl förstådd men forskarna föreslår att det kan vara viktigt att undersöka ytterligare eftersom det ligger inom den genomiska regionen med det starkaste beviset för koppling till en sjukdomsgen i en studie av turkiska familjehälsorättelser där medlemmar ibland har en sällsynt familjär form av Behcets sjukdom.
  • En association med STAT4-genen, där olika varianter i samma närhet av genomet ökar risken för autoimmuna sjukdomar, inklusive reumatoid artrit och lupus.
"Vi är otroligt glada över dessa senaste fynd", säger Dr. Kastner. "I kombination med våra studier för två år sedan utgör de nuvarande genetiska uppgifterna ett starkt fall för en orsakssamband mellan Behcets sjukdom och störningar som ankyloserande spondylit, psoriasis och inflammatorisk tarmsjukdom. Detta ger upphov till ett verkligt hopp om att några av de behandlingar som har varit som finns effektiva i dessa andra sjukdomar kommer att ha viss nytta i Behcets sjukdom, vilket hjälper till att lindra lidande och förebygga dödlighet. "