Cancer-suppressorgen kopplar metabolism med cellulär åldrande

Familial adnomatous polyposis tumor suppressor gen (Juni 2019).

Anonim

Tumörsuppressorproteinet p53 är ett attraktivt mål för läkemedelsutvecklare. Men den här vägen har hittills visat sig svårt, eftersom de flesta p53-regulatoriska proteinerna fungerar via protein-protein-interaktioner, vilket medför dåliga läkemedelsmål, i motsats till enzymer. Nu har forskare identifierat en klass av p53 målgener och regulatoriska molekyler som representerar mer lovande terapeutiska kandidater.

Det är kanske omöjligt att överdriva betydelsen av tumörsuppressorgenen p53. Det är den enskilt mest muterade genen i humana tumörer. p53 håller förkreativa celler i kontroll genom att orsaka celler bland annat att bli senescenta åldrande på cellulär nivå. Förlust av p53 orsakar celler att ignorera de cellulära signaler som normalt skulle göra mutanta eller skadade celler dö eller sluta växa.

Kort sagt är p53-vägen ett uppenbart och attraktivt mål för läkemedelsutvecklare. Men den strategin har hittills visat sig svårt, eftersom de flesta p53-regulatoriska proteinerna fungerar via protein-protein-interaktioner, vilket leder till dåliga läkemedelsmål, i motsats till de som är baserade på enzymer.

Nu har ett team forskare från Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, identifierat en klass av p53-målgener och regulatoriska molekyler som representerar mer lovande terapeutiska kandidater.

Som Xiaolu Yang, doktor, professor i cancerbiologi och utredare i Penns Abramson Family Cancer Research Institute, och hans team beskriver i en forskning på nätet Naturpublikationen, deltar p53 i en molekylär återkopplingskrets med maliska enzymer, vilket visar att p53-aktivitet också är inblandad i att reglera metabolismen. (Yang-labet identifierade p53s roll i glukosmetabolism i det förflutna.)

De nya resultaten, Yang säger, föreslår att p53 fungerar som en molekylär sensor för metabolisk stress och förklarar hur metabolisk stress kan leda till senescens i celler.

"Vi avslöjade en viktig regleringsmekanism för p53 samt en effektormekanism för p53", säger Yang.

Betydligt identifierar upptäckten även maliska enzymer som nya och potentiellt användbara farmaceutiska mål för cancer mot cancer, samt möjliga medlare av den normala åldringsprocessen - men ingen möjlighet har faktiskt tagits upp i den aktuella studien.

Eftersom cellerna blir skadade och precancerösa, förhindrar p53-proteinet att cellerna fortsätter att bli tumörer genom att förorsaka cellerna. Metaboliska signaler reglerar också senescens, men de molekylära reläerna som kopplar dessa två processer-senescens och metabolism - förblev okända.

Yang och hans team bestämde sig för att testa om ett par enzymer, malins enzym 1 och malins enzym 2 (ME1 och ME2) kunde vara involverade. Maliska enzymer återvinner malat - en intermediär molekyl - tillbaka till en slutprodukt av glykolys - pyruvat - lagrar energi i processen. Maliska enzymer är viktiga för att justera metaboliskt flöde för att passa prolifererande cells krav på energi och biosyntes. Sålunda anpassas dessa två enzymer till cellens energi och proliferativa tillstånd.

Yangs team fann att p53 hämmar malisk enzymuttryck, så att förlust av p53 orsakar ökning av malinsymptom att öka. Omvänt håller maliska enzymer p53 i kontroll förlust av maliska enzymer ramar upp p53-aktivering och inducerar senescens via antingen nedreglering av en p53-inhibitor (Mdm2) eller produktion av syreradikaler. Överuttryck av maliska enzymer hämmar senescens.

Resultatet, Yang förklarar, är en "feed-forward loop", där aktivering av p53 undertrycker malisk enzymuttryck, vilket reducerar malins enzymnivåer och ytterligare uppreglering av p53, vilket leder till senescens. Å andra sidan hämmar uppreglering av maliska enzymer p53. p53-inhibering löser proteinets grepp på malisk enzymuttryck, vilket gör att malins enzymnivåer stiger.

"Det här är en krets, " säger han. "Att gå runt i denna loop får du ganska robust aktivering."

Samma resultat uppträdde i djurmodeller som beskrivs i Nature- studien. Förlust av antingen ME1 eller ME2 minskade tumörvikt, även med p53-null-tumörceller, vilket föreslår en ytterligare p53-oberoende funktion av maliska enzymer. Och överuttryck av maliska enzymer ledde till mer omfattande tumörer.

Enligt Yang pekar studien maliska enzymer som molekylära spelare som kopplar senescens och metaboliskt tillstånd. Dessa enzymer kan potentiellt fungera som läkemedel mot cancer, säger han. Men lika viktigt kan de också spela en roll i den normala processen med cellulär åldrande.

"Senescens åldras på mobilnivån", säger Yang, som noterar att betydande forskning har visat en korrelation mellan kaloribegränsning och livslängd. "Vi kan ha identifierat en bra utgångspunkt för att förstå hur åldrande fungerar."